Hungrige, hungrige Hormone (II)

Lass es raus

Wie bereits letzte Woche in Teil I besprochen, ist Leptin ein Hormon, welches produziert wird, wenn das OB (Obesity Gene) exprimiert wird.
Ich hatte schon einen Mechanismus zur Expression des OB Gens - und damit der Erzeugung des Leptins - besprochen, allerdings gibt es drei zelluläre Hauptsignale, die hierbei beteiligt sind:

• Verstärkter Fluss von Energie/Kohlenhydraten durch den HBW.
• Erhöhte Triacylglycerol Metabolite (Triglyzeride). Diese umfassen Diacylglycerol und/oder freie Fettsäuren.
• Verstärkte Spannung im Fettgewebe, verursacht durch zelluläre Dehnung (Vergrößerung der Fettzellen).

Wie Du siehst, liefern uns diese drei Phänomene Reaktionsmechanismen, denen zufolge sowohl die akute, als auch die chronische Überernährung, die Expression des OB Gens (und damit die Leptinproduktion) beeinflussen. Im Falle einer Überernährung werden dem HBW mehr Kohlenhydrate zugeführt, mehr Triglyzeride verstoffwechselt und das Fettgewebe wird größer. Dies führt zu einer weiteren Produktion von Leptin. Umgekehrt wird im Falle der Unterernährung die Verfügbarkeit von Kohlenhydrate und Triglyzeriden sinken, wodurch das Fettgewebe kleiner wird. Natürlich geht das mit weniger Leptin einher.

Da wir nun über die Bildung des Leptins Bescheid wissen, sprechen wir jetzt darüber, wo es gebildet wird. Bei erwachsenen Menschen, wird der Großteil des Leptins im Fettgewebe gebildet. Dies sollte augenscheinlich aus den oben besprochenen Signalen hervorgehen. Leptin wurde jedoch auch in folgenden Geweben gefunden:

• Braunes Fettgewebe
• Magenepithelien
• Plazenta
• Skelettmuskulatur
• Brustdrüsen

Von Ratten und Fett

Bei der ursprünglichen Entdeckung des Leptins stellten die Wissenschaftler fest, dass Ratten mit Mutationen im OB Gen (es findet keine Bildung von Leptin statt) wahnsinnig fettleibig werden. Wenn ich hier von fettleibig spreche, dann spreche ich nicht über ein bisschen Übergewicht. Ich sprechen hier von einer solchen Fettleibigkeit, dass Mitglieder der NAAFA auf sie zeigten und lachten. Bei diesen Ratten wurde die extreme Fettleibigkeit durch Mutationen im OB Gen verursacht. Die Tiere hatten dadurch einfach zu wenig Leptin. Interessanterweise stieg die Stoffwechselrate bei diesen dicken Ratten stark an, nachdem ihnen Leptin verabreicht wurde. Sie verloren sogar große Mengen an Körperfett.

Aufgrund dieser Forschungsergebnisse, spekulierten die Forscher, dass Leptin ein magisches Hormon für Fettabbau sein könnte. Dies Hypothese ging aber - zum Leid der Pharmafirmen (die sich sofort die Rechte dafür sicherten, rekombinantes Leptin verkaufen zu dürfen) - nicht auf.

Anschließend wurde ein weiteres Ratten-Modell entdeckt. Die Ratten waren ebenso fettleibig wie die Leptin-defizienten Ratten hatten jedoch normale Leptinkonzentrationen in ihrem Blut. Anstatt einer Leptindefizient wiesen diese Ratten Probleme mit ihrem Leptinrezeptor auf. Aus diesem Grund konnte das vorliegende Leptin seinen Job nicht erledigen. Zusätzlich zu diesen neuen Erkenntnissen an Nagetieren, welche die potenziellen Einnahmen durch den Verkauf von Leptin vereitelten, zeigten neue Erkenntnisse am Menschen, dass Leptin den Fettleibigen wahrscheinlich eher nicht dabei helfen wird, einige hundert ungewollte Pfund zu verlieren. Die Forschung konnte ganz klar zeigen, dass:

• a) nur sehr wenige fettleibige Menschen tatsächlich an Mutationen im OB Gen Leiden.
• b) nur sehr wenige fettleibige Menschen tatsächlich an Mutationen im Leptinrezeptor leiden.
• c) fettleibige Menschen oft sehr hohe Leptin Plasmakonzentrationen aufweisen.

Da diese Menschen oftmals viel Leptin haben, jedoch nicht mit einer Reduktion des Körpergewichtes reagieren (wie das bei den pelzigen Nagetieren der Fall war), wurde sehr viel Forschung in diese Richtung betrieben.

Eine Hypothese, die sehr an Popularität gewonnen hat, besagt, dass die menschliche Fettleibigkeit durch eine Leptinresistenz verursacht wird. In anderen Worten: Die fettleibigen Menschen wurden fettleibig, weil sie aus irgendeinem Grund nicht auf ansteigendes Leptin reagieren. Ein Forscher beschrieb es folgendermaßen: "Obwohl die Leptinresistenz nicht vollständig definiert ist, beschreibt dieser Term für gewöhnlich, dass das Leptin seine zentralen und peripheren Aufgaben nicht ausführen kann." preview

Zum jetzigen Zeitpunkt gibt es einige Belege für die Leptinresistenz Hypothese. Da Leptin einige zentrale Effekte zu haben scheint, könnte das Transportsystem der Blut-Hirn-Schranke (BHS) für Leptin mit Fettleibigkeit verknüpft sein. Da fettleibige Personen ein im Vergleich zu normalgewichtigen Personen stark verringertes Verhältnis von CFS (Cerebrospinale Flüssigkeit) zu Plasma aufweisen, scheint es, als könnte weniger Leptin durch die BHS ins Gehirn gelangen. Zusätzlich ist die ernährungsinduzierte Fettleibigkeit bei Ratten von hohen Leptin Plasmakonzentrationen begleitet. Dieses Leptin scheint die Fettleibigkeit nicht zu verhindern. Wird das Leptin jedoch intracerebroventrikulär verabreicht (Leptin wird direkt ins Gehirn verabreicht), dann verlieren sie an Gewicht, was auf ein mögliches Transportmaximum der BHS hinweist.

Obwohl diese Erkenntnisse die Idee stützen, dass es eine maximale Leptinaufnahme ins Gehirn gibt, wodurch eine Form der "Leptinresistenz" - bei gleichzeitig erhöhter Leptinproduktion - existiert, glauben einige Autoren, dass der Begriff "Leptinresistenz" eine irrtümliche Bezeichnung ist. Die Wissenschaftler sind der Meinung, dass Leptin möglicherweise nicht dafür ausgelegt ist, in solch hohen Konzentrationen tätig zu sein, wie man sie bei Fettleibigkeit sieht, sondern dass die Abwesenheit von Leptin wichtiger ist, als seine Anwesenheit (z.B. könnte es eine wichtigere Rolle bei der Kalorienbeschränkung spielen, anstatt bei Kalorienüberschuss, wie er oftmals bei Fettleibigkeit vorkommt).

Anders ausgedrückt: die Fettleibigen sprechen nicht "unsachgemäß" auf Leptin an. Diese Autoren legen stattdessen Nahe, dass es bei diesen Fettleibigen nicht "vorgesehen" ist, so viel Leptin zu produzieren, sodass sie ab einem bestimmten Punkt nicht mehr auf einen weiteren Anstieg reagieren.

Was bewirkt Leptin?

Das Hormon Leptin scheint fast jedes System unseres Körpers zu beeinflussen. Da Leptinrezeptoren im Gehirn und im Körper verstreut vorkommen, können wir die zentralen und peripheren Wirkungen besprechen. Da Leptin größtenteils vom Fettgewebe freigesetzt wird, scheint das Fettgewebe eine statische periphere Messgröße für die chronischen Energiebilanz des Körpers zu sein. Sobald es unter normalen Bedingungen ins Blut freigesetzt wird, überwindet Leptin die BHS und wird von den Leptinrezeptoren im Hypothalamus erkannt. Da diese Rezeptoren ungefähr über das "normale" Leptinsignal Bescheid wissen, bewirken Veränderungen in der Bindung des Leptins die Freisetzung einer Reihe von anabolen (appetitanregend) und katabolen (appetitmindernd) Hormonen/Neurotransmittern. Ein Anstieg des Leptins bewirkt die Freisetzung von einigen appetithemmenden (katabolen) Hormonen und Neurotransmitteln inkl. Alpha-MSH und CART. Diese chemischen Substanzen vermindern den Hunger und die Größe der Mahlzeiten.

Umgekehrt bewirkt ein Abfall des Leptins die Expression einiger appetitanregender Hormone und Neurotransmitter, inkl. NPY und AgRP. Diese Verbindungen verstärken den Appetit und vergrößern die Mahlzeiten. Das ist ein sehr guter Weg für den Körper, mit Energieüberschuss und Energiedefiziten umzugehen.

Im Falle einen Überschusses wird das Leptin erhöht und teilt dem Hypothalamus mit, dass dieser den Körper dazu bringen muss, mit dem Essen aufzuhören. Im Falle eines Energiedefizites wird Leptin vermindert, was den Hypothalamus dazu bringt, starken Hunger auszulösen. Für diejenigen, die durch Bilder lernen, ist unten gezeigt, was passiert, wenn sich die Leptinkonzentrationen im Hypothalamus erhöhen.



Verminderung des Körpergewichts
(Verminderte Nahrungsaufnahme, erhöhter Energieverbrauch, etc.)

Obwohl ich nur einige der wichtigsten appetitanregenden und appetithemmenden Hormone/Neurotransmitter genannt habe, gibt es viele weitere, die mit Leptin oder dem Leptin Signalsystem wechselwirken können. Beispiele hierfür sind:



Obwohl Dir diese Energie-regulierenden Hormone und Neurotransmitter relativ neu erscheinen mögen, ist die wichtige Nachricht hier, dass sie für die Erkennung einer Hungerantwort (abfallendes Leptin) verantwortlich sind. Als Reaktion auf diese verminderten Leptinkonzentrationen bewirken diese chemischen Substanzen die folgenden Effekte:

• a. Erhöhte Nahrungsaufnahme
• b. Vermindertes Wachstum der Skelettmuskulatur
• c Verminderter Energieverbrauch
• d. Verminderte Körpertemperatur
• e. Verminderte Fortpflanzung
• f. Verstärkte Produktion von Stresshormonen durch die Nebenniere
• g. Erhöhter Parasympathikotonus

Auf der anderen Seite, sind diese Energie-regulierenden Hormone und Neurotransmitter für die Erkennung eines Energieüberschusses (ansteigendes Leptin) verantwortlich. Deswegen werden durch steigende Leptinkonzentrationen die folgenden Effekte gefördert:

• a. Verminderte Nahrungsaufnahme
• b. Erhöhter Energieverbrauch
• c. Erhöhter Sympathikotonus

Für diejenigen Kids, die mit Bildern besser lernen, folgt noch eine Abbildung hierzu. Denk daran, dass Leptin sowohl durch akute Nahrungsaufnahme, als auch durch die langfristige Energiebilanz (gemessen an der Fettmasse) reguliert wird. Deswegen können die unten aufgeführten Regulatoren (Gewichtsabnahme und Gewichtszunahme) auch durch die Begriffe "Überernährung" und "Unterernährung" ersetzt werden.

Nehmt aber zur Kenntnis, dass sich die heutige Diskussion hauptsächlich um die zentralen Effekte des Leptins gedreht hat. Wie bereits oben erwähnt, hat Leptin auch einige peripheren Effekte. Zu den peripheren Effekten gehören:

• Im Skelettmuskel erhöht Leptin die Oxidation von Fett und die Insulinsensitivität, was teilweise seine Effekte auf die Gewichtsreduktion erklärt.
• Leptin kann mit dem Immunsystem zusammenarbeiten, da Leptin-defiziente Mäuse eine verminderte Immunität aufweisen. Dies könnte teilweise den Zusammenhang einer Diät und einem geschwächten Immunsystem erklären.
• Leptin könnte eine wichtige Rolle bei der weiblichen Menstruation spielen, da es eine inverse Korrelation zwischen den Leptinkonzentrationen und dem Alter gibt, in dem die erste Menstruation einsetzt. Dies bedeutet, dass Mädchen mit einem höheren Körperfettanteil (und höheren Leptinkonzentrationen) ihre erste Menstruation früher haben, als dies bei dünneren Mädchen der Fall ist.
• Die Konzentrationen von Leptin und Testosteron sind im Normbereich des Testosterons invers proportional zueinander. Dies bedeutet, dass das Testosteron absinkt, sobald Leptin ansteigt. Umgekehrt steigt Testosteron an, wenn Leptin absinkt. Dies ist nicht überraschend, da viele der stark übergewichtigen Männer hypogonadal sind. Man sollte sich jedoch fragen, wieso auch viele der extrem dünnen Männer oftmals hypogonadal sind.
• Das Paradox dieser Beziehung ist, dass das Leptin teilweise für die ansteigende GnRH Sekretion, sowie die Sekretion von LH, FSH und Testosteron verantwortlich ist. Daher tritt bei sehr geringen Konzentrationen ein Hypogonadismus auf. Allerdings verhindern sehr hohe Leptinkonzentrationen direkt die Testosteronfreisetzung (Leptin vermindert die Sekretion von Testosteron durch die Hoden, ungeachtet einer erhöhten Aktivität von GnRH), was ebenfalls zu Hypogonadismus führt. Die beste Leptinkonzentration liegt daher im niedrigen Normbereich. Dies ist nicht durch Zufall für gewöhnlich bei schlanken und wohlgenährten Individuen der Fall.

Zusätzlich zu diesen peripheren Effekten, wurden die folgenden Wechselwirkungen zwischen Leptin und anderen Hormonen gezeigt:

• Leptin erhöht das GnRH im Hypothalamus
• Leptin vermindert das Testosteron in den Hoden
• Glucocorticoide erhöhen die Leptin Plasmakonzentrationen
• Sympathikusaktivität (Noradrenalin) vermindert die Plasmakonzentrationen von Leptin
• Testosteron vermindert die Plasmakonzentrationen von Leptin
• Insulin und leptin stimulieren dieselben Neuronenpopulationen
• Insulin erhöht die Expression des OB Gens
• Ghrelin konkurriert zentral mit Leptin und bewirkt entgegengesetzte Effekte wie Leptin
• Leptin and Insulin sensibilisieren das Metencephalon für das appetitanregende Hormon CCK

Die folgenden Adipozytokine (von Fettzellen freigesetzte Hormone) können ebenfalls mit Leptin wechselwirken:

• Resistin
  • Adipozytokin, welches die Insulinsensitivität regulieren kann
• Adiponectin
  • Fördert die Funktion des Insulins
  • Wird durch Insulin erhöht und durch Fettleibigkeit vermindert
  • Erhöht UCP2 im Muskel
  • Erhöht das Transportprotein für Fettsäuren
  • Erhöht die Acyl-CoA Oxidase
  • Vermindert den Gehalt an Triglyzeriden in der Leber und den Muskeln
• Adipsin
  • Kommt proportional zur Fettleibigkeit vor
  • Wird für die Synthese von ASP (acylation stimulating protein; involviert in die Aufnahme und Veresterung von TAG und FA) benötigt
  • Stimuliert die Synthese von TAG stärker als Insulin

Was ist das für ein Geräusch? Oh, es ist die Klingel! Ich möchte die dieswöchige Unterrichtsstunde kurz zusammenfassen:

Leptin wird von vielen peripheren Geweben freigesetzt, allerdings ist das weiße Fettgewebe am stärksten beteiligt. Sobald es freigesetzt wird, übt das Leptin viele verschiedene Effekte auf die peripheren Systeme unseres Körpers aus. Viele dieser Effekte kommen aktuell erst ans Licht. Zu diesen peripheren Effekten gehören Wechselwirkungen mit vielen Hormonen des Körpers, sowie Wechselwirkungen mit der Skelettmuskulatur, dem Immunsystem und dem Reproduktionssystem. Leptin wirkt auch zentral und rührt hierbei eine Suppe von appetitanregenden und appetithemmenden chemischen Substanzen an. Es ist wichtig diese zentralen und peripheren Effekte zu verstehen, da sie schlussendlich für die metabolischen Veränderungen verantwortlich sind, die durch Nahrungszufuhr, sowie Gewichtszunahme oder Gewichtsabbau entstehen.

Ich entlasse Euch hiermit für diese Woche. Verpasst aber nicht die Unterrichtseinheit in der nächsten Woche. Ich werden einige der Ernährungsstudien besprechen, sowie einige neue Erkenntnisse diskutieren, die zeigen, inwiefern Injektionen mit rekombinantem Leptin dabei helfen könnten, die metabolischen Verschlechterungen zu verhindern, die mit einer Diät einhergeht.