Meine Entdeckungen?

Wenn ich etwas mehr als ein paar Tassen grünen Tee trinke, dann neige ich zu innerer Unruhe, doch trotz der Wirkung, die Koffein auf meine persönliche Biochemie besitzt, finde ich seine weit verbreitete Verwendung faszinierend.

Neben seiner einzigartigen Pharmakologie besitzt Koffein viele Vorzüge. Es belebt und kann die Konzentration, die kognitive Leistung, den Fettabbau sowie die sportliche Leistungsfähigkeit unterstützen.

Darüber hinaus enthalten viele köstliche Getränke Koffein. Vorsichtige, eifrige Singles verwenden den Koffeinkonsum sogar als Ausrede für Dates. Ich muss zugeben, dass ich dies selbst auch schon getan habe.

Während mein Blick auf dem Boden klebte (um zu verhindern, auf ihre Brüste zu starren), sprach ich die magischen Worte: "Wollen wir gelegentlich mal zusammen einen Kaffee trinken gehen?" Die Reaktionen auf diese Technik variierten.

Auch wenn Koffein die Chancen beim anderen Geschlecht nicht notwendigerweise erhöhen muss, ist es wichtig, die Pharmakologie von Koffein richtig zu verstehen. Aufgrund der gesellschaftlichen Akzeptanz und des Massenkonsums werden die Wirkungen von Koffein auf die menschliche Biochemie häufig als selbstverständlich angesehen. Dieser Artikel soll dazu dienen, dies zu ändern.

Chemie

Koffein (1,3,7-trimethylxanthine) ist ein Mitglied der Familie der Xanthine. Xanthine kommen im in der Tier- und Pflanzenwelt natürlich vor. Xanthin selbst ist ein Bestandteil des menschlichen Stoffwechsels.

Andere natürlich vorkommende Xanthine umfassen Theobromin (welches in Schokolade enthalten ist) und Theophyllin (welches in Pflanzen vorkommt und in Asthmamedikamenten zum Einsatz kommt).

Theobromin

Theobromin ist das primäre in Kakao und Schokolade vorkommende Alkaloid (Theobroma Cacao ist der wissenschaftliche Name des Kakaobaums). Seine Gegenwart ist einer der Gründe für die stimmungsaufhellende Wirkung von Schokolade.

In Schokolade ist Theobromin in Dosierungen vorhanden, die auch bei einem hohen Schokoladenverzehr als sicher angesehen werden können. Für Tiere wie Hunde und Pferde können größere Mengen jedoch tödlich sein, da diese Tiere Theobromin langsamer verstoffwechseln.

Xanthine gehören zur Familie der Purine. Purine wie Adenin und Guanin bilden die Basenpaare der DNA. Trotz der Ähnlichkeit von Koffein mit Bestandteilen unsere DNA vermischen sich Xanthine nicht mit unserem genetischen Erbgut. Sie sind vielmehr ein Produkt des Abbaus von Purinen. Das Enzym Xanthin Oxidase verstoffwechselt Xanthine effizient.

Pharmakokinetik

Was bedeutet Pharmakokinetik?

Die Pharmakokinetik beschreibt den Prozess der Aufnahme, der Verteilung, der Verstoffwechslung und der Ausscheidung eines Wirkstoffes durch den Körper.

Koffein ist zu 99% oral bioverfügbar. Der Spiegel erreicht im Körper 30 bis 60 Minuten nach der Einnahme seinen höchsten Wert, wobei Koffein dazu in der Lage ist, alle biologischen Membrane inklusive der Blut-Hirn Schranke zu überwinden(36). Die Halbwertszeit von Koffein liegt bei etwa 5 Stunden.

80% des Koffeins wird durch das Enzym CYP1A zu Paraxanthin verstoffwechselt(37). Ein kleiner Prozentsatz wird in Theophyllin umgewandelt. Beide dieser Stoffwechselprodukte sind pharmakologisch aktiv und besitzen eine dem Koffein ähnliche Halbwertszeit(38).

Nur 5% des eingenommenen Koffeins bleibt unverändert, während der Hauptanteil in Form von 1-Methyluric Säure ausgeschieden wird(39).

Bei derselben zugeführten Koffeinmenge können die Plasmaspiegel bei verschiedenen Personen um den Faktor 15,9 variieren(40). Dies könnte erklären, warum unterschiedliche Menschen unterschiedlich empfindlich auf Koffein reagieren.

Trotz der großen Unterschiede bezüglich der Absorption und Verstoffwechslung beim Menschen entsprechen 10 mg Koffein pro Kilogramm Körpergewicht bei Ratten ungefähr 250 mg Koffein bei einem 70 Kilo schweren Menschen(1).

Pharmakologie

Koffein werden mehrere pharmakologische Wirkungen zugeschrieben. Diese umfassen eine Adenosin Rezeptor Antagonismus, die Freisetzung von intrazellularem Kalzium, eine Hemmung der Phosphodiesterase sowie ein GABA(A) Rezeptor Antagonismus.

Abgesehen vom Adenosin Antagonismus treten diese Wirkungen jedoch erst bei Dosierungen auf, die für den Menschen toxisch wären(1). Somit wird lediglich der Adenosin Rezeptor Antagonismus als relevant angesehen.

Es ist möglich, dass Koffein noch über weitere, bisher unbekannte Mechanismen eine Wirkung entfaltet. Und einige Menschen, die höherer Dosierungen verwenden, könnten anfälliger für die Wirkungen von Koffein im oberen Grenzbereich, wie z.B. die Phosphodiesterase Hemmung sein. Dieser Artikel wird sich jedoch auf die pharmakologischen Wirkungen von Koffein konzentrieren, die mit dem Adenosin Antagonismus in Verbindung stehen.

Adenosin & Adenosin Rezeptoren

Von Adenosin dürfte jeder Leser schon einmal etwas gehört haben. Es ist das "A" in ATP. Da es sich bei Adenosin um die Hauptkomponente des wichtigsten Energiesubstrats des Körpers handelt, sollte es nicht überraschen, dass die Adenosin Rezeptoren etwas mit Funktionen wie Schlaf, Anregung des zentralen Nervensystems und dem Stoffwechsel zu tun haben.

Wenn viel ATP verbraucht wird und nicht viel neues ATP produziert wird, steigen die Adenosinspiegel. Die geschieht in der Regel während des Trainings oder während sehr langer Wachphasen ohne Schlaf. Je länger wir wach sind, desto mehr Adenosin sammelt sich an. Während des Schlafs sinken die Adenosinspiegel dann wieder auf den Normalwert ab(2).

Eine Anregung des Adenosinrezeptors beeinflusst indirekt andere Neurotransmittersysteme. Dies ähnelt der Art und Weise, auf die Nikotin die Acetylcholin Rezeptoren verwendet, um dopaminergene und serotonergene Wirkunken zu induzieren.

Es gibt 4 Typen von Adenosinrezeptoren:
  • A1
  • A2A
  • A2B
  • A3
Es scheint so, als ob normale Adenosinspiegel sowie ein Koffeinkonsum beim Menschen nur die A1 und die A2A Rezeptoren beeinflussen(1).

Die Anregung des A1 Rezeptors resultiert in eine sedierenden (beruhigenden) Wirkung, welche durch eine Hemmung der Freisetzung von Neurotransmittern zustande kommt. Diese Hemmung ist spezifisch, da der A1 Rezeptor anregende Neurotransmitter stärker als beruhigend wirkende Neurotransmitter wie z.B. GABA hemmt(3).

Die A2A Rezeptoren sind für die Dopaminfunktion relevant. Sie befinden sich in hoher Dichte in dopaminreichen Regionen des Gehirns, die gleichzeitig auch eine hohe Dichte von D2 Rezeptoren aufweisen, was uns zum Thema Koffein und Dopamin bringt.

Dopamin

Eine intakte Dopamin Transmission ist für die stimulierende Wirkung von Koffein notwendig(5). Bei niedrigeren Koffeindosierungen scheint die Blockade de A2A Rezeptoren eine wichtigere Rolle (als die A1 Rezeptoren) bei der Aktivierung von Dopamin und der Erzeugung einer anregenden Wirkung zu spielen(6). Die A2A Blockade und die hieraus resultierende Verstärkung der Dopaminwirkung kann beim Menschen bereits ab Dosierungen von 35 mg Koffein zustande kommen(7).

Wie bewirkt eine Blockade der A2A Rezeptoren eine verstärkte Dopaminaktivität? Eine Adenosinwirkung an den A2A Rezeptoren reduziert die Affinität der Dopaminbindung an die D2 Rezeptoren im Striatum(15).

Koffein kehrt diese Wirkung um und erleichtert Dopamin das Andocken an die D2 Rezeptoren. Es ist wichtig anzumerken, dass eine Blockade der A2A Rezeptoren die Dopaminfunktion im Striatum statt im Nucleus Accumbens steigert.

Höhere Koffeindosierungen (über 250 mg), die sowohl die A2A als auch die A1 Rezeptoren blockieren, erhöhen die Dopaminaktivität im Nucleus Accumbens.

Zwischen der Erhöhung der Dopaminwirkung im Striatum (Koffein) und dem Nucleus Accumbens (Amphetamin) besteht ein qualitativer Unterschied. Anders ausgedrückt kann Koffein zu innerer Unruhe führen, während Amphetamine aufputschen.

Dopamin im Striatum unterstützt die motorische Kontrolle und steigert die Energie leicht, während Dopamin im Nucleus Accumbens ein verbesserte Wohlbefinden und Euphorie bewirkt (man sollte sich 10mg L-Deprenyl im Vergleich zu 10mg D-Amphetamin vorstellen).

Das Nucleus Accumbens Dopamin spielt auch bei der Kosten-Nutzen Analyse potentieller Belohnungen eine Rolle. Wenn eine Belohnung extreme Anstrengungen erfordert, geben Ratten mit niedrigen Accumbens Dopaminspiegeln auf und entscheiden sich stattdessen für Aktivitäten mit niedrigerer Anstrengung und geringerer Belohnung(8, 9). Hieraus lässt sich der Schneeballeffekt bei einigen Formen klinischer Depressionen ableiten.

Während die Aktion von Koffein an den A2A Rezeptoren die Bindung von Dopamin an die D2 Rezeptoren erhöht, ist es die Blockade der A1 Rezeptoren, die für die eigentliche Erhöhung der Dopaminkonzentrationen verantwortlich ist(16). A1 Rezeptoren und D1 Rezeptoren kommen in einigen Bereichen zusammen vor(10). Eine A1 Aktivität blockiert die anregende Wirkung von D1 Agonisten, während Koffein diese verstärkt(13).

Es gibt außerdem eine interessante Rückkopplungsbeziehung zwischen D1 Rezeptoren, NMDA und Adenosin. Eine kombinierte D1 und NMDA Stimulation (welche bei vielen Stimulanzien auftritt) löst eine Ausschüttung von Adenosin aus, welche die auslösenden Faktoren langsam deaktiviert(14). Wenn man sich jemals darüber gewundert hat, dass man bald nach der Einnahme von 30 mg Dexedrine wieder müde ist, dann weiß man jetzt, warum dies so ist. Schuld ist die allgegenwärtige Homöostase...

Koffeindosierungen, die A1 und A2 Rezeptoren hemmen, bewirken eine dopaminerge Multirezeptorreaktion. Ein chronischer Koffeinkonsum resultiert jedoch nur in der Toleranz gegenüber einem D1 oder einem D2 Agonisten, aber nicht gegenüber ihrer Kombination(17). Ein indirekter Dopamin Agonismus (wie z.B. eine verstärkte Ausschüttung oder eine Hemmung der Wiederaufnahme) könnte die Voraussetzung für die stärkere Wirkung und das Wohlbefinden sein, welche bei Kokain und Amphetamin beobachtet werden können.

Es scheint so, als ob ein bestimmtes Phänomen auftritt, wenn man alle Typen von Dopaminrezeptoren auf einmal aktiviert. Das ist das, was die subjektiven Wirkungen von Bromocriptin und Kokain voneinander unterscheidet. Die oben erwähnten Untersuchungen legen nahe, dass diejenigen, die regelmäßig Koffein verwenden, keine Toleranz gegenüber den Wirkungen von Kokain oder Amphetamin entwickeln werden.

Subjektive Wirkungen

Koffein wird mit vielen positiven subjektiven Wirkungen in Verbindung gebracht. Fredholm und Kollegen berichteten, dass Personen, die Koffein in einem Arbeitsumfeld konsumierten, sich energiegeladener, fantasievoller, effizienter, selbstsicherer und wacher fühlten, während sie sich gleichzeitig besser konzentrieren konnten, arbeitsmotivierter waren und ein verstärktes Bedürfnis für Geselligkeit verspürten(1).

Wenn man von diesen Wirkungen des Koffeins profitieren möchte, sollten jedoch zwei Dinge mit in Betracht gezogen werden:
  • Das erste ist die Ausganglage.
  • Das zweite ist die Omnipotenz und Omnipräsenz der inversen U-förmigen Kurve.

Ausgangslage:

Was die Ausgangslage betrifft fanden Smith und Kollegen heraus, dass Menschen, die unter einer Erkältung litten und Koffein zu sich nahmen, leistungsfähiger waren und sich auch besser fühlten. Bei denselben Probanden zeigte sich keine derartige positive Wirkung, wenn sie gesund waren(18).

Dies gilt wahrscheinlich für die meisten Substanzen. Bevor wir daran glauben, dass etwas eine substanzielle Wirkung auf die geistige Leistungsfähigkeit besitzt, müssen wir in Betracht ziehen, in welchem mentalen und körperlichen Zustand sich die Person vor der Einnahme der Substanz befand. preview

Ich finde es oft frustrierend, wenn einige meiner "normalen" Freund keinerlei Wirkung bei Dingen wie Phenibut oder 5-HTTP verspüren. Milde Anxiolytika wirken am besten, wenn man sich etwas ängstlich fühlt.

Ähnliches gilt für Koffein. Wenn man sich bereits vor der Einnahme von Koffein energiegeladen und effizient fühlt, dann ist es unwahrscheinlich, dass ein mildes Stimulans wie Koffein eine deutliche subjektive Wirkung zeigen wird.

Die invertierte U-Kurve:

Das Phänomen der umgekehrten U-Kurve tritt bei allen Arten von Substanzen auf. Es zeigt, dass es eine optimale Dosis für eine bestimmte gewünschte Wirkung gibt und dass eine höhere Dosierung die Wirkung nicht verbessert, sondern unter Umständen sogar verschlechtert oder das Nebenwirkungspotential unangemessen stark erhöht. Bei Koffein gilt das Schema der umgekehrten U-Kurve für mehrere seiner Wirkungen.

Bezüglich der motorischen Anregung(19) liegt die Reizschwelle bei Mäusen bei 1-3mg/kg (etwa 20mg-70mg für einen 70 kg schweren Menschen) und die maximale Wirkung wird bei10-40mg/kg (etwa 230mg-930mg für einen 70 kg schweren Menschen) erreicht.

Denjenigen, die anekdotenhafte Erfahrungen bevorzugen, sei gesagt, dass ich im Alter von 16 Jahren einmal 8 Vivarins (1600mg) als Trainingsbooster eingenommen habe. Dies war weder besonders angenehm noch besonders anregend.

Dies bringt mich zu einem großen Unterschied zwischen Koffein und Kokain. Bei Kokain korreliert die positive Stärkung mit einer lokomotorischen Stimulation(20).

Je stärker eine Ratte (oder eine Person) von Kokain angeregt wird, desto mehr Kokain möchte sie in der Regel. Doch wie die meisten von uns wissen, ist mehr Koffein so ziemlich das letzte, was man möchte, wenn durch hohe Koffeindosierungen innere Unruhe und Beklemmung einsetzen.

Leistungssteigerung und Erregung

Auch die leistungssteigernden Wirkungen von Koffein bezüglich der kognitiven Fähigkeiten folgen der umgekehrten U-Kurve, wobei bei Dosierungen oberhalb von 500 mg eine Reduzierung der Leistungen beobachtet werden kann(21). Dies liegt vermutlich daran, das Koffein die Leistungsfähigkeit hauptsächlich durch eine Förderung der Erregung steigert(22).

Der richtige Grad der Erregung unterdrückt Störungen aus der Umgebung, während gleichzeitig die kortikale neuronale Reaktion auf eine Anregung verstärkt wird, wodurch sich die neuronale Aktivität auf Gehirnstrukturen konzentriert, die spezifisch für die Verarbeitung bestimmter Informationen zuständig sind(12).

Mit anderen Worten ausgedrückt bedeutet dies, dass die richtige Menge an Erregung des ZNS dabei hilft, sich auf das zu konzentrieren, auf das man sich konzentrieren möchte! Und in unsere ADHD Gesellschaft, die uns mit Stimulationen aus allen Richtungen bombardiert, ist die Konzentrationsfähigkeit eine essentielle Fähigkeit.

Die berühmtesten Wissenschaftler, die sich mit der Wirkung der Erregung auf die Leistung und die kognitiven Fähigkeiten beschäftigten, waren Yerkes und Dodson. Sie entdeckten zwei Dinge.

Umgekehrtes U

Erstens folgen Erregung und Leistungsfähigkeit der bereits beschriebenen umgekehrten U-förmigen Kurve. Mehr ist nicht immer auch besser.

Es gibt eine optimale Menge an Erregung, bevor die Erregung beginnt, die Leistungsfähigkeit zu senken.

Unterschiedliche Stufen

Zweitens bedürfen unterschiedliche Aufgaben unterschiedlicher Stufen der Erregung. Erregung kann negative Auswirkungen auf schwierige Aufgaben besitzen, für die ein gutes Gedächtnis und multiple Informationsquellen benötigt werden.

Eine ruhige und flexible Art der Konzentration ist in diesen Situationen wichtiger. Dies erklärt, warum Betablocker und Benzodiazepine (zwei Arten von Wirkstoffen, die eine Erregung verhindern) bei Sportarten wie Schach verboten sind. In diesem Zusammenhang fallen mir auch meine erfolglosen Rechenversuche, während ich durch Adderall aufgeputscht war, ein.

Eine stärkere Erregung kann die Leistung jedoch verbessern, wenn die entsprechende Aufgabe selektiver Aufmerksamkeit bezüglich weniger Informationsquellen bedarf und es Zeitbeschränkungen gibt (stichpunktartiges Mitschreiben im Unterricht oder Lesen einer Zusammenfassung bei standardisierten Tests).

Zusammenfassung Koffein und kognitive Leistung

Hier ist das, was man sich merken sollte, wenn es um die kognitive Leistungssteigerung durch Koffein geht. Hohe Koffein Dosen können hilfreich sein, wenn es sich um eine relativ einfache, langweilige und sich wiederholende Aufgabe handelt, die länger andauernder, selektiver Aufmerksamkeit bedarf. Bei komplexeren Aufgaben sollten niedrigere Koffeindosierungen oder überhaupt kein Koffein eingesetzte werden.

Es gibt jedoch auch noch den Aspekt des statusabhängigen Lernens. Wenn man also die Art von Person ist, die es gewöhnt ist, mathematische Probleme zu lösen, während sie einen Espresso nach dem anderen trinkt, wäre es unklug diese Angewohnheit direkt vor einer Prüfung abzulegen.

Aufgrund seiner Fähigkeit mehr die Erregung zu steigern als die komplexe Konzentration zu verbessern, kann man Koffein mehr als "psychomotorischen Leistungssteigerer" und eher weniger als "kognitiven Leistungsförderer" bezeichnen(23).

Aktivität

Die abnehmende Wirkung höherer Koffein Dosierungen bezüglich der Leistungsfähigkeit könnten etwas mit der Angst bzw. Unruhe zu tun haben. Greden veröffentlichte im Jahr 1974 als erster die Beobachtung, dass psychiatrische Patienten, die mehr als 1000 mg Koffein am Tag konsumierten, Symptome einer allgemeinen Unruhe zeigten(24). Er prägte den Begriff Koffeinismus, um seine unruhigen, unter Koffeineinfluss stehenden Patienten zu beschreiben.

Spätere Studien bestätigten diese Wirkungen. 300mg (nicht jedoch 100mg) können bei gesunden Erwachsenen Unruhe und Angstgefühle hervorrufen(25). Bei Personen, die bereits unter innerer Unruhe oder Angstzuständen leiden, tritt diese Wirkung von Koffein mit größerer Wahrscheinlichkeit auf, weshalb dieser Personenkreis dazu neigt, niedrigere Koffeindosierungen zu bevorzugen(26, 27).

Die neurologische Ursache der Koffein induzierten Unruhe könnte mit einer indirekten Auswirkung auf die GABA (A) Rezeptoraktivität zusammenhängen(28). Es konnte außerdem gezeigt werden, dass Mäuse mit deaktiviertem A2A eine stärkere Unruhe zeigten(29).

Doch genau wie sich die anregenden Mechanismen von Koffein von typischen Stimulanzien unterscheiden, unterscheiden sich auch die anxiogenen Mechanismen vom typischen Anxiogen Yohimbin. Bei Tierversuchen konnte die Kombination von Koffein und Yohimbin die Unruhe sogar reduzieren(30).

Schlaf und Schlafentzug

Es ist allseits bekannt, dass Koffeinkonsum den Schlaf stören kann. Die genaueren Details und Mechanismen (sowie mögliche Lösungen für dieses Problem) sind weniger gut bekannt. Die Einnahme von 100 mg Koffein vor dem zu Bett gehen erhöht die Zeit bis zum Einschlafen und reduziert den tiefen Deltawellen Schlaf(31).

Eine Reduzierung der Tiefschlafphasen kann selbst durch die Einnahme von 200 mg Koffein am Morgen induziert werden(32). Eine Störung des Tiefschlafes reduziert die regenerierenden Wirkungen des Schlafes(33).

Mit anderen Worten ausgedrückt, neigt man bei einem Mangel an Tiefschlaf dazu, sich weniger erholt zu fühlen. Für diejenigen, die nach einer Lösung für Koffein induzierte Schlafprobleme suchen, sei erwähnt, dass sich eine Kombination aus Baldrianwurzel und Hopfen als sehr effektiv erwiesen hat(35).

Koffein besitzt eine erholsame Wirkung, wenn es während Phasen des Schlafentzugs eingesetzt wird. Es hat sich bei Probanden, die 48 Stunden lang nicht geschlafen haben, bezüglich der Wiederherstellung einer positiven Gemütslage und der Energie als effektiv erwiesen(34).

Auf der anderen Seite hört man häufig, dass Menschen behaupten, koffeinhaltige Getränke vor dem zu Bett gehen konsumieren zu können, ohne das dies negative Auswirkungen auf den Schlaf besitzt.

Einige Menschen gehen sogar so weit zu sagen, dass Koffein ihren Schlaf fördert. Fredholm und Kollegen erklärten dies mit der Möglichkeit, dass Koffein nur die weniger fundamentalem Aspekte der mit dem Schlaf in Verbindung stehenden Neurochemie beeinträchtigt.

Adenosin ist ein flüchtiges Signal schlafen zu gehen und stellt keine den Schlaf selbst fördernde Substanz dar(1, 2). Dies wird auch dadurch bekräftigt, dass regelmäßige Schlafgewohnheiten eine milde neurochemische Manipulation übertrumpfen.

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