Einleitung

Fettabbau und Diät sind in unserer Gesellschaft zu einer Besessenheit geworden. Analog dazu werden Übergewicht und Fettsucht mit einem erhöhten Risiko für bestimmte Erkrankungen in Verbindung gebracht.

Ansätze für den Fettabbau variieren in Abhängigkeit von genetischen und umweltbedingten Faktoren. Die Regulierung von Energieaufnahme und Energieverbrauch kann hierbei auf unterschiedliche Art und Weise erfolgen. Das autonome Nervensystem trägt zur Erhaltung des Gleichgewichts der Körperfunktionen über das sympathische Nervensystem bei. Dieses System regelt die Bereitstellung und Verwendung von Nährstoffen in vielen Geweben. Aus diesem Grund kann eine Manipulation des sympathischen Nervensystems zur Veränderung der Körpergewebezusammensetzung (Fett/Muskel Verhältnis) beitragen.

Dieser Artikel wird die Rolle des Fettstoffwechsels, des sympathischen Nervensystems und pharmazeutische Ansätze für den Fettabbau näher untersuchen. Die physiologische Rolle des sympathischen Nervensystems (SNS) ist einer der Schwerpunkte vieler Studien, welche sich mit der Regulierung des Körpergewichts und der Körpergewebezusammensetzung befassen. Die wichtigsten Akteure im sympathischen Nervensystem sind die Katecholamine (Gruppenbezeichnung für die aromatischen Amine Noradrenalin, Dopamin und Adrenalin sowie deren Derivate) und die Adrenozeptoren an denen sie wirken. Adrenozeptoren (auch adrenerge Rezeptoren) sind Rezeptoren im sympathisch innervierten Gewebe, die physiologisch durch die natürlichen Überträgerstoffe Adrenalin und Noradrenalin angesprochen werden und somit für die durch Adrenalin und Noradrenalin vermittelten Effekte verantwortlich sind.

Neben Insulin sind die Katecholamine als Hauptregulatoren für den Abbau von Fett in den Körperzellen zuständig, was über die Stimulierung der Adrenozeptoren in der Zellmembran erfolgt. Die Aktivierung dieser Adrenozeptoren bewirkt unterschiedliche Reaktionen in den Zellen, abhängig vom Rezeptor-Typ, Subtyp und Gewebetyp. Die zwei Haupttypen von Adrenozeptoren sind Aplha- und Beta-Adrenozeptoren, welche die Lipolyse stimulieren bzw. hemmen und somit einen Kontrollmechanismus für Fetteinlagerung / Fettfreisetzung in der Fettzelle bereitstellen. Lipolyse: (engl. lipolysis) ist die hydrolyt. Spaltung des Neutralfetts aus dem Fettgewebe durch Triacylglycerolliplasen und Abgabe von Glycerin (Glycerol) und freien Fettsäuren ins Blut.
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In den letzten Jahrzehnten sind eine Menge Medikamente auf den Markt gekommen und auch wieder verschwunden, die das sympathische Nervensystem manipulieren um auf diesem Weg das Körperfett zu reduzieren. Bryan Haycock hat auf MesoRx einen interessanten Artikel veröffentlicht, der sich mit der Rolle der Beta-Adrenozeptoren beim Fettabbau und Medikamenten, welche die Lipolyse an den beta-Rezeptoren anregen, befasst (Ephedrine and Beta Adrenergic Receptors).
Unser Artikel untersucht im Gegensatz dazu die Rolle der Alpha-Adrenozeptoren und einen alternativen pharmazeutischen Ansatz für den Fettabbau.

Der erste Teil des Artikels wird sich mit den Adrenozeptoren und ihrer Funktion beschäftigen, um dem Leser die duale adrenergene Regulation der Lipolyse näher zu erklären. Der lipolytische Prozess wurde bereits im oben erwähnten Artikel von Bryan Haycock im Detail beschrieben, aber ich werde den Prozess hier noch einmal für die Leser zusammenfassen, die den erwähnten Artikel nicht gelesen haben. Der zweite Teil des Artikels wird dann die Rolle der Alpha2-Adrenozeptoren im Fettgewebe und anderen Gewebstypen bei der Regulation der Lipolyse näher betrachten. Am Ende des Artikels werden wir dann sehen, wie der Alpha2-Adrenozeptorantagonist Yohimbin für den Fettabbau verwendet werden kann.

Eine genauere Betrachtung der Lipolyse

Körperfett dient im Körper mehreren Zwecken wie der Speicherung und Bereitstellung von Energie, der Isolation gegen Kälte und der mechanischen Unterstützung wie z.B. in Hand- und Fußballen. Der Hauptanteil des menschlichen Fettgewebes ist stoffwechseltechnisch gesehen aktiv, auch wenn einige Fettdepots rein mechanische Funktionen erfüllen und als stoffwechseltechnisch inaktiv angesehen werden können (1). Fettgewebe ist im menschlichen Körper der Hauptenergiespeicher, der bei einem nicht übergewichtigen jungen Erwachsenen 10 - 15 Kilo ausmachen kann. Bei einer Energiemenge von 3500 kcal pro Pfund sind in 15 Kilo ca. 135.000 kcal gespeichert. Adipozyten, auch Fettzellen genannt, regulieren das Energiegleichgewicht im gesamten Organismus indem sie überschüssig zugeführte Energie in Form von Triglyzeriden speichern und gespeicherte Energie freisetzen, falls der Energiebedarf nicht über andere Quellen gestillt werden kann. Jede Fettzelle enthält ungefähr 0.04 - 0.06 ug Fett, welches 90 % des Gewichts des Fettgewebes ausmacht.

Lipolyse ist der Vorgang der Spaltung und der Freisetzung von Triglyzeriden (TGs) in den Fettzellen. Viele unterschiedliche physiologische Faktoren stimulieren oder hemmen die Spaltung von Triglyzeriden in freie Fettsäuren (FFAs) und Glycerin sowie ihre Freisetzung in den Blutkreislauf, um dann von anderen Zellen als Energiequelle benutzt zu werden. Essen, Fasten, Bewegung und Stress haben über Hormone und andere endogene Substanzen (Siehe Tabelle 1) einen deutlichen und schnell einsetzende Einfluss auf die Lipolyse. Auch andere Faktoren wie Diabetes oder Übergewicht werden genau wie auch Alter und Geschlecht mit Veränderungen der Lipolyse in Verbindung gebracht.

Tabelle 1. Einige physiologische Regulatoren der Lipolyse beim Menschen.

Faktor Wirkung auf die Lipolyse Regulierende Hormone
Essen Unterdrücken Erhöhung des Insulinspiegels
Fasten Anregen Erhöhung des Katecholaminspiegels; Absenkung des Insulinspiegels
Sport Anregen Erhöhung des Katecholaminspiegels; Absenkung des Insulinspiegels
Alter zurückgehend Reduktion der Aktivität des sympathischen Nervensystems und Senkung des Katecholaminspiegels
Geschlecht variiert Sexualhormone; unterschiedliche Verteilung der Fettdepots.


Insulin und Katecholamine sind die wichtigsten Hormone bei der Mobilisierung von Körperfett. Insulin ist aufgrund seiner Wirkung auf die Enzyme innerhalb der Fettzelle das wichtigste antilipolytische Hormon (d.h. die Lipolyse hemmend). Insulin ermöglicht unter anderem auch den Eintritt von Glukose in die Zellen. Glukose fungiert als Träger für Glyzerinmoleküle, an die sich Fettsäuren binden und Triglyzeride bilden. Die Katecholamine dienen sowohl der Stimulation als auch der Unterdrückung der Lipolyse. Wie diese duale Funktionalität im Detail aussieht, wird später im Artikel noch näher erläutert, um dem Leser verständlich zu machen, wie die Lipolyse reguliert wird.
Auch Hormone wie Prostaglandine, Adenosin, Wachstumshormone und Cortisol haben einen regulierenden Einfluss. Hormonelle Effekte rühren von im Körper zirkulierenden Hormonen her. Weiterhin gibt es paracrine und autocrine Effekte von Hormonen, die die Zelle selbst oder eine Nachbarzelle ausschüttet (18). (parakrin = Hormonelle Wirkung der von einer Zelle ausgeschütteten Hormone auf eine Nachbarzelle, autokrin = Hormonelle Wirkung der von einer Zelle ausgeschütteten Hormone auf sich selbst). Diese Effekte werden hier, abgesehen von ihrer Rolle bei der katecholaminbedingten Lipolyse, nicht im Detail beschrieben.

Wir müssen uns nun zuerst einmal mit der Biologie der Fettzellen beschäftigen um die Regulierung des Fettabbaus zu verstehen. Lipogenese und Lipolyse kann man auch als Yin und Yang des Fettstoffwechsels ansehen. Lipogenese ist der Prozess der Fetteinlagerung und Lipolyse ist die Aufspaltung und Einleitung von Fetten in den Blutkreislauf. Bryan Haycock hat die verschiedenen Systeme im oben erwähnten Artikel im Detail beschrieben. Um Wiederholungen zu vermeiden, werden diese Systeme hier mit Schwerpunkt auf der adrenergenen Kontrolle durch die Adrenozeptoren beschrieben.

Die Speicherung von Triglyzeriden

Wenn Kohlenhydrate verdaut werden, steigt der Blutzuckerspiegel an, was wiederum eine Ausschüttung von Insulin durch die Bauchspeicheldrüse zur Folge hat. Insulin aktiviert verschiedene Enzyme (Acetyl-CoA Carbcoxylase und Fettsäure Synthase) durch die Einleitung der Phosphorylierung. Dies katalysiert die Bildung von Fettsäuren aus Glucose. Fettsäureaufnahme durch die Fettzellen resultiert aus der Aktivität des Enzyms Lipoprotein Lipase (LPL). Neben anderen Hormonen erhöht Insulin die Synthese und Aktivität der Lipoprotein Lipase, wogegen Katecholamine, Wachstumshormone und Testosteron die Lipoprotein Lipase unterdrücken. Unterschiede in der Lipoprotein Lipase Aktivität sind für die unterschiedliche Fettspeicherung in den verschiedenen Fettdepots des Körpers verantwortlich. Das könnte zum Teil die unterschiedliche Fettverteilung zwischen den zwei Geschlechtern erklären (z.B. Oberkörper vs. Unterkörper, Fettspeicherung in der Bauchhöhle vs. Fettspeicherung im Unterhautgewebe).

Wie schon beschrieben, ermöglicht Insulin den Eintritt von Glukose in die Zellen über die Induktion der Glukose Transportaktivität. Glukose wird dann zu Glyzerin umgewandelt, welches zusammen mit den Fettsäuren in der Zelle als Ausgangsstoff für die Bildung von Triglyzeriden dient. Neben anderen lipogenen Wirkungen regt Insulin die Veresterung innerhalb der Fettzelle an, bei der drei Fettsäureketten an ein Glyzerinmolekül angehängt werden und so ein Triglyzerid bilden. Die Hauptwirkung des Insulins beinhaltet die Dephosphorylierung der hormonsensitive Lipase (HSL), wodurch dieses Enzym deaktiviert wird. Wie im Folgenden beschrieben wird, katalysoert die hormonsensitive Lipase den Vorgang, der zur Triglyzerid-Aufspaltung führt. Aus diesem Grunde wird Insulin auch oft als antilipolytisches Hormon bezeichnet.

Adrenozeptoren und die Lipolyse

Die Lipolyse ist der Vorgang, bei dem Triglyzeridmoleküle in Fettsäuren und Glyzerin aufgespaltet werden. Die beiden Endprodukte gelangen durch passive Diffusion aus der Fettzelle oder werden im Falle der freien Fettsäuren in der Zelle oder in Nachbarzellen wieder zu Triglyzeriden verestert. Diese Produkte zirkulieren im Blutkreislauf und gelangen so zu den verschiedenen Körpergeweben und Organen, wo sie zur Energiegewinnung herangezogen werden. Dieser gesamte Prozess wird durch viele unterschiedliche Faktoren streng reguliert, wobei hier nur die wichtigsten angesprochen werden sollen.

Erinnern wir uns daran, dass die hormonsensitive Lipase für die Lipolyserate innerhalb der Fettzellen das limitierende Enzym ist. Die Aktivität der hormonsensitiven Lipase wird wiederum durch Insulin und Katecholamine reguliert. Die Aktivierung der hormonsensitiven Lipase innerhalb der Zelle wird durch eine Reihe von Stoffwechselprozessen, gesteuert von Hormonen und Rezeptoren, reguliert. Hormone werden von Drüsen oder Nervenzellen ausgeschüttet, zirkulieren dann im Körper und binden sich an Rezeptoren. Dieser Hormon-Rezeptor Komplex initiiert Vorgänge, die in der Zellmembran beginnen, sich ins Zellinnere fortsetzen und in einer physiologischen Reaktion enden, die je nach Rezeptortyp und Subtyp hemmend oder stimulierend sein kann. Dieses System wird auch als das sekundäre Botenstoffsystem bezeichnet. Das Hormon selbst ist der erste Botenstoff, der die Erzeugung eines sekundären Botenstoffes anregt, der im System der Zelle agiert und eine Folge von Ereignissen auslöst, die dann zur eigentlichen Wirkung des Hormons führt. Diese Abfolge von Schritten und Signalen, die den Rezeptor und die Wirkung innerhalb der Zelle verbindet, wird auch Signaltransduktion (= Weitergabe von Signalen) genannt. Wie in den meisten biologischen Systemen kann negative Rückkopplung die Wirkung dieses Zusammenspiels unterdrücken. Um die Komplexität diese Systems ganz zu verstehen, werden wir uns die Abfolge der Vorgänge beginnend bei den Rezeptoren genauer anschauen.

Die physiologische Reaktion auf endogene Substanzen oder pharmazeutische Wirkstoffe beruht auf ihrer Interaktion mit Rezeptoren der Zellen. Wie wir im zweiten Teil sehen werden, agieren Katecholamine und medizinische Wirkstoffe an diesen Rezeptoren und regulieren den Stoffwechsel in Fettzellen und anderen Zellen. Einige Wirkstoffe wie Yohimbin interagieren mit einem spezifischen Rezeptor, um die gewünschte (oder unerwünschte) Wirkung zu erzielen. Schauen wir uns einmal an, was genau passiert, wenn ein Stoff an einen Rezeptor andockt.

Rezeptoren werden nach ihrer Struktur und ihrem Wirkmechanismus klassifiziert. Man unterscheidet hierbei zwischen Rezeptoren, die sich innerhalb der Zelle befinden (intrazelluläre Rezeptoren wie z.B. Steroidrezeptoren) und Rezeptoren, die sich an der Außenseite der Zellmembran befinden und ein extrazelluläres Signal in die Zelle weiterleiten um eine intrazelluläre Reaktion zu erreichen. Die G-Protein-gekoppelten Rezeptoren sind eine große Gruppe von Rezeptoren, die sich an der Zelloberfläche befindet. Der Begriff G-Protein-gekoppelter Rezeptor (kurz GPCR - so benannt nach dem englischsprachigen Begriff "G-Protein Coupled Receptor") wird in der Biologie für Rezeptoren in der Zellmembran verwendet, die Signale über GTP-bindende Proteine (kurz G-Proteine) in das Zellinnere weiterleiten (Signaltransduktion). Die wichtigsten Rezeptoren in der Membran der Fettzellen, die adrenergenen Rezeptoren, auch Adrenozeptoren genannt, gehören zur Gruppe der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren. Ihre wichtigste gemeinsame Eigenschaft ist die lange Polypeptidkette, die siebenfach durch die Zellmembran gewoben ist. Diese Kette ist physikalisch und funktionell mit den G-Proteinen innerhalb der Zelle verbunden.

Die Katecholamine Norepinephrin und Epinephrin dienen als primäre Botenstoffe, die an die Adrenozeptoren andocken und den oben beschriebenen kaskadierenden Vorgang anstoßen. Die Signalweitergabe hängt vom Typ der Adrenozeptoren ab, von denen es zwei Typen gibt: die Alpha- und die Beta-Adrenozeptoren. Diese Haupttypen sind wiederum in weitere Subtypen unterteilt, welche sich durch ihre Struktur, ihre pharmakologische Reaktion und den sekundären Botenstoff unterscheiden. Die Alpha2- und Beta-Adrenozeptoren verwenden den selben sekundären Botenstoff: zyklisches Adenosin Monophosphat (cAMP). Die Alpha1-Adrenozeptoren verwenden dagegen Kalzium oder Phosphatidylinostiol als sekundären Botenstoff und sind für die Lipolyse weniger wichtig.

Die Heterogenität der Adrenozeptoren an der Fettzelle stellt über unterschiedliche Rekrutierung durch die Katecholamine ein duales Kontrollsystem für die Lipolyse zur Verfügung. Dieses basiert auf der relativen Bindungsfähigkeit der Katecholamine an die unterschiedlichen Subtypen. Die Lipolyse wird hauptsächlich durch drei Beta-Adrenozeptoren angeregt: Beta-1, Beta-2 and Beta-3 (entsprechend b 1, b 2, und b 3). Die Stimulierung der Alpha2-Adrenozeptoren (a 2-Adrenozeptor) wirkt antilipolytisch, d.h. ihre Aktivierung unterdrückt die Lipolyse in der Zelle. Um dieses duale Regulierungssystem besser verstehen zu können, betrachten wir als nächstes den durch die Adrenozeptoren der Zellmembran aktivierten kaskadierenden Mechanismus.

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren wie die Adrenozeptoren sind mit G-Proteinen innerhalb der Zellmembran verbunden. Diese G-Proteine bestehen aus 3 Untereinheiten mit unterschiedlichen Bindungen und unterschiedlichen charakteristischen Wirkungen. Wenn Katecholamine an einen Adrenozeptor der Fettzelle andocken werden, eine oder mehrere G-Protein Untereinheiten aktiviert. Die spezifische Reaktion auf das Hormon wird durch eine der Untereinheiten reguliert, welche mit verschiedenen Steuerungsmolekülen innerhalb der Zelle gekoppelt ist. Diese spezifische Koppelung aktiviert eine Folge von Signalen innerhalb der Zelle, welche schließlich zur eigentlichen physiologischen Reaktion auf das andockende Hormon führt.

Die zwei Gruppen von G-Proteinen, die an der Regulierung der Lipolyse beteiligt sind, sind Gs und Gi. Beta-Adrenozeptoren sind mit der Gs Form der G-Proteine verbunden und aktivieren so die Adenylcyclase (AC), welches das Schlüsselenzym für die cAMP Produktion ist. HSL, das Enzym, welches die Aufspaltung von Triglyzeriden katalysiert, wird durch cAMP reguliert. Somit führt die Aktivierung von AC zur Verstoffwechselung von Triglyzeriden.

So wie die Stimulierung der Beta-Adrenozeptoren als der "Einschalter" für die Lipolyse angesehen werden kann, kann der a 2-Adrenozeptor als der "Ausschalter" angesehen werden. a 2-Adrenozeptoren wurden bisher weniger gut untersucht als die Beta-Adrenozeptoren, es ist jedoch bekannt, dass sie mit der Gruppe der Gi Proteine verbunden sind. Die Aktivierung der a 2-Adrenozeptoren unterdrückt die cAMP Produktion durch Blockierung der Adenylcyclase, wobei der genaue Mechanismus hierfür noch nicht bekannt ist. Es gibt hier mehrere Theorien, wobei die augenblicklich allgemein akzeptierte von einer Loslösung der Untereinheiten des Gi-Proteinkomplexes ausgeht, was eine Signalweiterleitung zur Adenylcyclase behindert (3,4).

Erinnern wir uns daran, dass Triglyzeride im Fettgewebe gespeicherte Energiereserven sind. Katecholamin-Adrenozeptor gesteuerte Stimulierung der Adenylcyclase führt zu einer Erhöhung der cAMP Menge und erhöht somit die Aktivität der cAMP abhängigen ProteinKinase A (PKA). Proteinkinasen sind Enzyme, die den Transfer einer Phosphatgruppe von einem Donor (meist ATP) auf die Seitenketten-Hydroxyl-(OH-)Gruppe einer Aminosäure katalysiert. Kinasen sind daher Phosphoryltransferasen.

PKA aktiviert die hormonsensitive Lipase über Phosphorylierung und die Verlagerung an die Fetttröpfchen von Triglyzeriden. Aktivierte hormonsensitive Lipase spaltet Triglyzeride in Diacylglycerol (DG) und Monoacylglycerol. Die Monoacylglycerol Lipase, welche nicht durch Hormone gesteuert wird, spaltet Diacylglycerol in freie Fettsäuren und Glyzerin auf.

(Lipasen (EC 3.1.1.3) sind Enzyme, die Lipide wie Triglyceride oder Diglyceride zu Glycerin und freien Fettsäuren umwandeln, indem die Esterbindung zwischen Glycerin und Fettsäure katalytisch gespalten wird.)




Das Endprodukt der Aufspaltung eines Triglyzeridmoleküls sind drei Moleküle freier Fettsäuren und ein Glyzerinmolekül. Glyzerin diffundiert passiv durch die Zellwand in die extrazelluläre Flüssigkeit und in den Blutkreislauf. Die drei freien Fettsäuren können nun unterschiedliche Schicksale haben. Ein Teil der Fettsäuren verbleibt in der Zelle und wird erneut zu Triglyzeriden verestert. Die verbleibenden Fettsäuren werden durch Transportproteine (5) durch die Zellwand in die extrazelluläre Flüssigkeit transportiert und gelangen dann in den Blutkreislauf oder werden von Fettzellen in der Umgebung aufgenommen und erneut zu Triglyzeriden verestert. Welches der beiden Schicksale den Fettsäuren blüht, wird durch verschiedene Faktoren bestimmt, die im zweiten Teil des Artikel näher betrachtet werden.

Die Lipolyse wird hauptsächlich durch die Menge von cAMP in der Zelle gesteuert. Auch andere Hormone beeinflussen die Lipolyse auf der Rezeptorebene über verschiedene Enzyme und Cofaktoren, die die cAMP Menge erhöhen oder die Wiederveresterung freier Fettsäuren unterdrücken. Diese Hormone werden in diesem Artikel nicht weiter betrachtet.

Zusammenspiel von b- und a 2-Adrenozeptoren

Eine Untersuchung der Rolle der Adrenozeptoraffinität für die Katecholamine erklärt das Zusammenspiel von Beta- und a 2-Aadrenozeptor bei der Regulierung der Lipolyse. Erinnern wir uns daran, dass die Verteilung der Adrenozeptoren an den Fettzellen unterschiedlich ist. Es sind jeweils a 2-Adrenozeptoren und ihre Subtypen als auch Beta-Adrenozeptoren vorhanden, wobei die Anzahl und Dichte an Rezeptoren der beiden Typen in verschiedenen Fettdepots variiert. Das relative Verhältnis der beiden Adrenozeptortypen bestimmt den Typ des Fettgewebes. Braunes Fettgewebe (BAT), welches der Hauptbereich für die Thermogenese ist, welche die Körpertemperatur reguliert, hat eine höhere Dichte an b 3-Adrenozeptoren als an anderen Beta-Adrenozeptoren. Die b 1- und b 2-Adrenozeptoren werden recht schnell unempfindlich gegen Stimulierung durch Katecholamine, wogegen die b 3-Adrenozeptoren auch bei kontinuierlicher Stimulierung nicht unempfindlicher gegenüber Katecholaminen werden. Auch wenn die Rolle des braunen Fettgewebes für den Stoffwechsel noch umstritten ist, wird vermutet, dass die b 3-Adrenozeptoren unentbehrlich für eine weitere Reaktion auf Katecholamine bei erhöhter oder anhaltender Anregung des sympathischen Nervensystems sind (6).

Die Verteilung der Adrenozeptoren variiert je nach Spezie, Geschlecht und Verteilung des Körperfettes. Mit diesem Thema könnte man leicht einen ganzen Artikel füllen, doch wir werden es hier kurz zusammenfassen. Studien haben gezeigt, dass von allen untersuchten Spezies das menschliche Fettgewebe die höchste Dichte an a 2-Adrenozeptoren hat (7). Bei Männern und Frauen gibt es Unterschiede bzgl. der Lipolyse in verschiedenen Körperregionen, die hauptsächlich in der unterschiedlichen Verteilung der Adrenozeptoren begründet ist. Normalgewichtige Frauen besitzen in der Regel mehr subkutanes Fett im Bereich der Hüften und des Gesäßes, wogegen normalgewichtige Männer eine eher gleichmäßige Verteilung subkutanen Fettes haben. Bei übergewichtigen Menschen gibt es deutliche Unterschiede bei der Fettverteilung der Geschlechter. Übergewichtige Frauen bauen mehr subkutanes Fett im Bereich der Hüften, des Gesäßes und des Unterbauchs auf. Übergewichtige Männer hingegen bauen verstärkt Fett im Bauchbereich auf. Die genauen Gründe für diese unterschiedliche Fettverteilung sind noch nicht vollständig geklärt.

Hormone wie Testosteron und Östrogen sind bekannt dafür, dass sie die Adrenozeptoren beeinflussen. Eine Studie an Hamstern hat gezeigt, dass die Verabreichung von Testosteron die Anzahl der a 2-Adrenozeptoren im Bauchfettgewebe erhöht. Diese Vermehrung der a 2-Adrenoceptoren konnte bisher beim Menschen nicht nachgewiesen werde (8, 18). Es konnte jedoch in Studien nachgewiesen werden, dass die Gabe von Testosteron die Anzahl der Beta-Adrenozeptoren speziell im Bauchbereich erhöht. Östrogen könnte eine Rolle bei der parakrinen Steuerung der Fettzellen haben, auch wenn man die genauen Mechanismen noch nicht kennt (10,11).

Der Fettstoffwechsel in unterschiedlichen Fettdepots ist auch abhängig von der Lage dieser Depots. Subkutanes Fettgewebe (auch Unterhautfettgewebe genannt) stellt mit 80 % des Gesamtfettgewebes den größten Teil des menschlichen Fettgewebes dar. Viskerales Fettgewebe befindet sich innerhalb des Bauchraumes zwischen den Organen und hat über die Pfortader der Leber eine direkte Verbindung mit dieser. Die Aktivität im viskeralen Fettgewebe ist dann am höchsten, wenn vermehrt schnell Fett zur Energiegewinnung herangezogen wird, wie es z.B. bei starker körperlicher Aktivität der Fall ist. Im Fettgewebe des Hüft-, Gesäß- und Bauchbereichs ist die Stoffwechselaktivität am geringsten. Katecholamine sind im viskeralen Fettgewebe am aktivsten, gefolgt vom Fettgewebe des Hüft-, Gesäß- und Bauchbereichs. Diese regionalen Unterschiede beruhen auf einer unterschiedlichen Verteilung der Adrenozeptoren und einer unterschiedlich starken Durchblutung des Gewebes (13, 14).

Studien haben gezeigt, dass das Zusammenspiel der Adrenozeptoren für die Stärke der Katecholaminwirkung verantwortlich ist, und dass darauf auch zum Teil die geschlechts- und fettdepotlagebedingten Unterschiede bei der Lipolyse beruhen (13, 14, 15). Die Beta-Adrenozeptorkonzentration ist im viskeralen Fettgewebe am höchsten, gefolgt vom Unterhautfettgewebe im Bauchbereich und am niedrigsten im restlichen Unterhautfettgewebe. Die Konzentration der a 2-Adrenozeptoren dagegen ist im restlichen Unterhautfettgewebe am höchsten, gefolgt vom Unterhautfettgewebe am Bauch, gefolgt vom viskeralen Fettgewebe. Frauen haben im Bereich des Gesäßes und der Oberschenkel größere Fettdepots aufgrund einer höheren Anzahl an a 2-Adrenozeptoren und einer geringeren Anzahl an b 1- und b 2-Adrenozeptoren. Später im Artikel wird gezeigt, wie diese unterschiedliche Adrenozeptorverteilung den lokalen Fettstoffwechsel beeinflusst.

Dominieren in einer Körperregion die a 2-Adrenozeptoren, so ist die Vergrößerung der Fettzellen die Folge (15, 16). Studien haben gezeigt, dass die Fettzellen im weiblichen Gesäßbereich größer als die Fettzellen beim Mann im selben Bereich sind und zu einem stärkeren antilipolytischen Effekt der Katecholamine an den a 2-Adrenozeptoren in diesem Bereich beitragen (15). Genau umgekehrt ist es beim subkutanen Bauchfettgewebe, wie man bei Männern festgestellt hat (14, 17). Auch wenn dieser Zusammenhang noch nicht vollständig nachgewiesen ist, scheint es, dass Sexualhormone einen Einfluss darauf haben. Zellvergrößerung und kurzzeitige Vergrößerung des Zellvolumens könnte ebenfalls einen Einfluss auf den Stoffwechsel der Fettzellen haben. Fasten und Kälte verursachen eine Verkleinerung des Zellvolumens der Fettzellen und eine gleichzeitige Reduzierung der a 2-Adrenozeptor Andockstellen (18).

Der Einfluss von Übergewicht und Fetteinlagerungen auf die Lipolyse ist bis jetzt noch nicht vollständig geklärt, aber es scheint gesichert zu sein, dass eine Vergrößerung der Fettzellen und eine Erhöhung der Anzahl der Fettzellen, wie es bei Übergewicht und fortschreitendem Alterungsprozess der Fall ist, die a 2-Adrenozeptordichte vergrößert und somit den Versuch des Gewichtsverlusts durch Diät behindert. Auch regionale Unterschiede der Insulinrezeptoraffinität und der Rezeptor Signalkette tragen zu geschlechtsbedingten Unterschieden bei (14, 19). Zusätzlich zu ihrem vermuteten Einfluss auf die Adrenorezeptordichte beeinflussen Sexualhormone auch die Rezeptorsignalkette bei der Lipolyse. Testosteron unterdrückt die Lipoprotein Lipase, auch wenn nicht bekannt ist, ob dies nur adrenozeptorbedingt ist. Östrogen und Progesteron stimulieren die Lipoprotein Lipase und beeinflussen bevorzugt die Fettzellen im Gesäß- und Hüftbereich.

Studien haben gezeigt, dass a 2-Adrenozeptoren eine sehr wichtige regulierende Rolle bei der Lipolyse spielen. Verschiedene Untersuchungen unter Verwendung von selektiven a 2- und b-Agonisten and Antagonistsen haben geschlechts- und gewebsbedingte Unterschiede der adrenergenen Kontrolle des Fettstoffwechsels belegt (14, 20-23). Der zweite Teil des Artikels beschäftigt sich mit verschiedenen Interaktionen der a 2-Adrenozeptoren: dem sympathischen Nervensystem (SNS), der lokalen Durchblutung und der relativen Affinität der Katecholamine für unterschiedliche Adrenozeptoren im Fettgewebe. Anschließend werden wir betrachten, wie a 2-Antagonistsen beim pharmakologischen Ansatz des Fettabbaus verwendet werden können.


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Zum 2. Teil (Veröffentlichung am 31.10.2006 - 12 Uhr)